2026年6月26日，北京家恩德运医院遗传中心的研究团队在生殖遗传研究领域取得重要成果。该成果以《Functional and clinical evidence for two novel heterozygous BUB1B variants and their value in precision genetic counseling for recurrent pregnancy loss》为题，正式发表于国际知名期刊《Frontiers in Endocrinology》（JCR一区，IF=5.7）。该项研究由北京家恩德运医院遗传中心主任魏天颖担任第一作者，胡华莹主任担任通讯作者。该研究首次在家系层面揭示BUB1B基因杂合变异与不明原因复发性流产的因果关联，为反复流产家庭的精准诊断与遗传咨询提供关键依据。

       研究背景：破解“复发性流产”的遗传谜题

       复发性流产（RPL）是指发生3次或3次以上的自然流产，是常见的生殖障碍，约半数患者经全面检查仍无法明确病因，被称为"不明原因复发性流产（URPL）"。染色体异常是早期胚胎丢失的主要原因之一，而其根源往往可追溯到卵母细胞减数分裂过程中的染色体分离错误。

       纺锤体组装检查点（SAC）是细胞分裂时确保染色体正确分配的"质检关卡"，BUB1B基因编码的BUBR1蛋白是该检查点的核心成员。此前已知，BUB1B的双等位基因突变会导致严重的"镶嵌型非整倍体综合征（MVA）"，表现为宫内发育迟缓、小头畸形及儿童期肿瘤易感。然而，单个拷贝（杂合）的BUB1B变异是否足以影响女性生殖，一直缺乏直接的家系证据。明确这一关联，对于反复流产家庭的病因诊断、遗传咨询及生育指导具有关键意义。

       核心发现：鉴定两种新型BUB1B变异，揭示"父传女发"的性别特异性

       本研究对两个不相关的汉族复发性流产家系（家系1和家系2）进行了深入的遗传学分析。每个家系中的女性先证者均经历了3次或以上的不明原因流产。研究团队创新性地联合应用全外显子组测序（WES）、染色体微阵列分析（CMA）、高分辨染色体核型分析及着丝粒特异性PNA-FISH技术，从基因、染色体、蛋白等多个层面展开验证。研究的突破性发现包括：

       1. 发现2种全球首次报道的BUB1B杂合错义变异：

       在家系1先证者中鉴定出c.2215G>T（p.A739S）变异，该变异遗传自临床表型正常的父亲，母亲和弟弟均未携带。

       在家系2先证者中鉴定出c.2164T>C（p.W722R）变异，先证者的姐姐（无流产史）及其两个儿子均未携带。

       两个变异均位于BUB1B基因第16号外显子、BUBR1蛋白高度保守的激酶结构域附近，在人群数据库（gnomAD）中极为罕见，ClinVar未见收录，多种生物信息学工具均预测为有害。这些新发现的变异丰富了BUB1B相关疾病的突变谱，为理解杂合变异的生殖致病机制提供了新数据。

       图注：BUB1B基因及BUBR1蛋白结构域示意图，箭头所指为两个错义变异（p.W722R、p.A739S）位置，均位于激酶结构域附近。

       2. 证实先证者存在显著的染色单体早熟分离（PCS）表型：

       通过高分辨染色体核型分析，两位先证者外周血淋巴细胞的PCS率显著升高：家系1为8.93%（5/56），家系2为13.79%（8/58），而20名健康对照的平均PCS率仅0.40±1.05%（P<0.001）。

       进一步采用着丝粒特异性PNA-FISH精准定量，家系1的FISH-PCS率为18.58%（21/113），家系2为24.43%（32/131），对照平均仅2.95±0.60%（P<0.001）。

       对6份流产组织的CMA分析显示，每一份标本均呈现不同的随机非整倍体，提示非整倍体源于母体卵子的染色体分配缺陷，而非偶然的随机异常。

       图注：两个家系的系谱图及流产组织染色体微阵列分析结果。每个流产标本均呈现不同的非整倍体核型。

       3. 阐明"父系传递、女性发病"的性别特异性外显机制：

       家系1中变异遗传自表型正常的父亲，这一现象的关键解释在于女性卵母细胞减数分裂对BUBR1蛋白的"高需求"。研究表明，BUBR1蛋白在卵母细胞从生发泡到MII期的成熟过程中表达量逐步升高，而卵母细胞的SAC本就比体细胞"宽松"，无法对单个未附着的着丝粒做出响应。因此，即使BUBR1仅因杂合变异而部分减少，也可能足以突破卵母细胞本就脆弱的检查点，导致染色体提前分离、产生非整倍体卵子和胚胎。相比之下，男性生殖细胞对SAC蛋白剂量不敏感，这解释了父亲作为携带者生育正常、而女儿携带变异后反复流产的现象。

       图注：先证者外周血淋巴细胞高分辨染色体核型及PNA-FISH分析，显示多条染色体出现染色单体早熟分离。

       4. 从功能层面验证变异的致病性：

       蛋白结构模拟显示，p.W722R变异以带正电的精氨酸取代疏水性色氨酸，破坏局部疏水核心，可能影响蛋白稳定性；p.A739S变异以极性丝氨酸取代非极性丙氨酸，可能干扰BUBR1与下游效应分子的相互作用。

       RT-PCR和Western blot检测显示，两位先证者的BUB1B mRNA和BUBR1蛋白表达均呈下降趋势，家系1的父亲（杂合携带者）也有类似趋势，提示"单倍剂量不足（haploinsufficiency）"致病机制。

       图注：错义变异的BUBR1激酶结构域三维结构模拟，显示变异导致蛋白构象改变。

       临床意义：从"查不出原因"迈向"精准遗传咨询"

       此项研究成果对临床实践具有重要的指导价值：

       对于临床表现为反复流产且外周血检出PCS表型的女性，建议将BUB1B纳入靶向基因筛查，而非对所有RPL患者常规筛查，提高检测的针对性与性价比。

       携带BUB1B变异的RPL女性，建议行胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A），筛选整倍体胚胎移植，提高活产率、降低流产风险。

       鉴于BUB1B变异与早发性卵巢功能不全（POI）的关联，若反复无法获得可移植的整倍体胚胎或卵巢储备明显下降，可考虑供卵IVF。

       遗传咨询时需特别注意"父系传递、女性发病"的性别特异性外显特点——BUB1B变异可由临床表型正常的男性携带者传递，这一信息对家系风险评估至关重要。

       团队实力：深耕基因组学，守护生殖健康防线

       本次研究是北京家恩德运医院遗传中心继2025年在先天性并指/趾畸形（HOXD13基因研究）、2026年初遗传性鱼鳞病（FLG、ABCA12基因研究）方向发表SCI论文后，在生殖遗传领域的又一重磅成果。研究团队始终坚持"临床驱动科研，科研反哺临床"的理念，通过高通量测序等技术与深入的家系分析，不断挖掘疑难遗传病的致病根源。这不仅展示了团队在基因组学临床应用领域的深厚积累，更为广大受反复流产困扰的家庭带来了新的希望。

       随着全外显子组测序成本的降低和各种新老遗传检测技术的广泛交叉应用，针对复发性流产的精准遗传诊断正变得日益可行。北京家恩德运医院遗传中心将继续深耕基因组学领域，致力于将前沿科研成果转化为临床实践，为更多深受复发性流产困扰的家庭孕育新希望。