发布时间：2023-02-10 19:30
上周，家恩德运医院窦肇华教授就#夫妻连续两胎均性别难辨#热点话题，为大家科普了性发育异常的相关知识。戳我回顾>> 今天美小护为大家安排了窦教授解读性发育异常的第二篇，感兴趣的小伙伴可以继续阅读哦~
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一、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)
先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组由于肾上腺皮质激素合成过程中酶的缺陷，致使皮质激素合成异常，肾上腺分泌的糖皮质激素、盐皮质激素不足，雄性激素过多，临床上出现不同程度的肾上腺皮质功能减退，伴有女孩男性化，男孩性早熟等体征。本组疾病属于常染色体隐性遗传病。
（一）3β-羟类固醇脱氢酶(HSD3B)缺乏症
3β-羟类固醇脱氢酶(HSD3B)缺乏症在CAH中较罕见。HSD3B缺乏时，醛固酮、皮质醇、睾酮的合成均受阻，女孩出生时出现轻度男性化，男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水等症状，病情较重。
人类HSD3B缺乏症的致病基因是HSD3B2，定位于1号染色体的1p13.1区域。
HSD3B缺乏症的主要知识点如下：
1.男性外生殖器不同程度的女性化，外生殖器发育不良，如小阴茎、尿道下裂；女性外生殖器分化正常或不同程度的男性化。
2.外生殖器严重畸形时，要做染色体核型分析，以鉴别性别。
3.出生后2周左右出现失盐及肾上腺皮质功能不全等表现。
4.B超检查，观察肾上腺与性腺变化。
5.性激素检查，孕烯醇酮/羟孕酮、17-羟孕烯醇酮/17α-羟孕酮、脱氢表雄酮/雄烯二酮比值升高。
6.基因诊断，致病基因为HSD3B2。
7.常染色体隐性遗传；第三代试管婴儿可规避该病的遗传。
8.外生殖器异常的患儿可手术矫正；治疗药物为氢化考的松替代治疗。
（二）11β-羟化酶缺陷症(11β-OHD)
11β-羟化酶缺陷症(11β-OHD)约占CAH的5%-8%，11β-羟化酶缺乏时，肾上腺11-脱氢皮质醇不能转换为皮质醇，去氧皮质酮不能转换为皮质酮，导致雄激素和11-脱氧皮质酮均增多，临床上表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻，可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压又回升。该病的致病性基因是CYP11B1，定位于8号染色体8q21区域，该基因有90余种突变可导致该病。
该病的关键知识点如下：
1.46，XX女性胚胎期受影响，出生后生殖器不同程度的男性化，少数直到青春期或成年期才出现男性化（迟发型）。女孩出生时生殖器可正常；男性假性性早熟。
2. 女性男性化，男性假性性早熟，是11β-羟化酶缺陷症的特征性体征。
3.染色体检查，以鉴别性别。
4.血浆多种肾上腺激素及雄激素水平异常。
5.部分患儿出现高血压、高血钠、低血钾及碱中毒。
6.基因检查，致病性基因是CYP11B1。
7.本病为常染色体隐性遗传；第三代试管婴儿可规避该病的遗传。
8. 外生殖器异常的患儿可手术矫正；治疗药物为氢化考的松替代治疗。
（三）17-羟化酶缺乏症(17-OHD)
17-羟化酶缺乏症(17-OHD)，罕见，由于皮质醇和性激素合成受阻，11-去氧皮质酮分泌增加，睾酮下降，临床上出现低钾性碱中毒和高血压；由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育、患儿有睾丸。
发病原因是细胞色素P450c17(CYP17)基因（CYP17A1）发生突变。CYP17A1定位于10号染色体10q24.3区域。细胞色素P450c17在肾上腺及性腺中，参与类固醇激素的合成，它既有17α-羟化酶的活性，又有17,20-裂解酶的活性。细胞色素P450c17的基因突变，导致了17α-羟化酶及17,20-裂解酶活性的完全性缺陷或部分联合性缺陷。临床上少数个体保留了17α-羟化酶活性，只有性激素合成受损者，称孤立性17,20-裂解酶缺陷症。
近亲结婚者的后代中，该病的发病率增加。
该病的关键知识点如下：
1.男性性腺发育不全，女性性幼稚是本病的特征性体征。
2.染色体检查，外生殖器严重畸形时，做染色体核型分析，以鉴别性别。
3.基因诊断，致病基因CYP17A1定位于10号染色体10q24.3区域。该基因有90余种突变型。
4.临床上有低血钾、高血压的表现。
5.激素水平异常 皮质醇、血浆睾酮、雌激素降低；ACTH、孕酮升高；青春发育期FSH、LH显著升高。
6.血浆肾素水平降低。
7.该病为常染色体隐性遗传，第三代试管婴儿技术可以规避该病的遗传。
8.依据患者的年龄选择相应的药物治疗；根据遗传性别及表型确定患者的社会性别。
（四）21-羟化酶缺乏症(21-OHD)
是先天性肾上腺皮质增生症（CAH）中最常见的一种，占90%-95%。21-羟化酶基因（CYP21A2）定位于第6号染色体6p21.3区域，是21-羟化酶的编码基因。21-羟化酶基因的突变，使21-羟化酶部分或完全缺乏，导致皮质醇合成分泌不足，雄激素合成过多，致使临床上出现轻重不等的症状或体征。
该病的关键知识点如下：
1.男性化表现，男性表现为阴茎增大，阴囊色素沉着；女性阴蒂增大似阴茎，阴唇肥大似阴囊。
2.皮肤色素沉着，在乳晕及外生殖器最常见。
3.染色体检查，做染色体检查确定遗传性别。
4.基因检查，确定致病性基因。
5.电解质紊乱，失盐导致了低血钠、 高血钾；患儿有低血糖，呕吐、腹泻及脱水，可导致代谢性酸中毒；注意肾上腺危象的发生。
6.肾上腺皮质激素及代谢中间产物的检查， ACTH、肾素、血管紧张素、睾酮、17-羟孕酮升高，皮质醇及醛固酮水平降低或正常。
7.本病为常染色体隐性遗传，做第三代试管婴儿可规避该病的遗传。
8.明确先证者基因诊断后，可做准确的产前诊断。
9.治疗，激素替代治疗，纠正临床相关的异常症状。
10.注意与11-羟化酶缺乏症、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏导致的CAH相鉴别。
该病的分型：
单纯男性化型、失盐型、非典型型。
1.单纯男性化型(SV) 系21-羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏程度中等，11-脱氧皮质醇和皮质醇、11-脱氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17-羟孕酮、孕酮、脱氢异雄酮增多，但仍可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。
女孩表现为假两畸形，女孩在出生时呈现程度不同的男性化体征，如阴蒂肥大、类似男性的尿道下裂，大阴唇似男孩的阴囊，无睾丸，或有不同程度的阴唇融合。外生殖器有两性畸形，内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫；患儿2-3岁后可出现阴毛、腋毛。青春期女性性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。
男孩表现为假性性早熟，出生时无症状，生后4个月以后出现性早熟征象，一般1-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌发达。
男孩、女孩都出现体格发育过块，骨龄超出年龄，骨骺融合早，身材矮小；ACTH增高，有皮肤、黏膜色素沉着。
2.失盐型(SW) 是21-羟化酶完全缺乏所致，皮质醇的前体物质如孕酮、17-羟孕酮等分泌增多，醛固酮合成减少，肾小管排钠过多，排钾过少。生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增加或者下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。
女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。
3. 非典型型(NC) 亦称迟发型、隐匿型或轻型，由21-羟化酶轻微缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。
二、46,XX男性性反转综合征
46,XX男性性反转综合征是一种性别分化异常导致的罕见疾病，又称46,XX睾丸发育不良或XX 男性综合征。该畸形是指性分化异常导致不同程度的性别畸形，是决定性别的控制基因异常引起，为表型性别不能确定的中间性状态，或表型性别与性腺性别或遗传性别相矛盾。
患者染色体核型为46,XX，性腺为睾丸，第二性征男性表型，体内无子宫、输卵管及卵巢；有男性表型，无Y染色体，无精子及不同程度的性腺发育不全。
Y染色体上的睾丸决定基因SRY控制的睾丸发育，是控制性别向男性发育的中心环节，如果扰乱这个过程，则导致性发育异常。
该病的主要知识点如下：
1.发生机制，Y染色体上的SRY基因易位到X染色体上或常染色体上，SRY基因阳性；或SOX基因家族的过度表达或缺失，以及参与性别决定的其他基因突变或缺失等。
2.该病分为SRY阳性和SRY阴性两类。90%以上患者为SRY阳性，有完整的SRY基因，导致未分化性腺向睾丸方向分化。有10%左右的该病患者SRY基因呈阴性。
3. 关键特征，核型为46XX，性腺性别与染色体性别不匹配。
4.患者为男性外生殖器表观，盆腔内有精囊及前列腺，无子宫及卵巢等。
5.患者其外观及社会性别、心理性别均为男性，内外生殖器也为男性，有阴茎及睾丸组织。