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北京家恩德运医院李存玺博士:复发性流产的分子遗传学

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  • 本文来源:北京家恩德运医院

复发性流产是指连续发生3次以上自然流产。临床统计显示,妊娠发生后自然流产的比例为10%~15%。北京家恩德运医院李存玺博士介绍,事实上,临床妊娠前没有觉察的自然流产率可高达60%。

导致复发性流产的原因可以来自夫妇双方和胚胎3方面,丈夫和胚胎主要表现为遗传和基因异常。女方包括子宫解剖异常、细胞遗传学异常、基因疾病、血栓形成、免疫学、内分泌以及环境、感染、物理创伤、心理、生活习惯(饮酒、肥胖等)等。这些复杂的原因大部分都可以追溯到遗传和基因水平的异常。

细胞遗传学异常与复发性流产的相关性已有较多的报道。随着近年来分子生物学的发展,分子遗传学因素对复发性流产的影响研究显得尤为突出。目前已知的与复发性流产直接或间接相关的基因达34个,这些基因对妊娠有多方面的的影响。

1、女性生殖器官解剖结构异常一般是由于调控女性生殖系统发育的基因异常导致这些器官和组织发育异常。

目前已知数十个基因与卵巢早衰有关,其中较为轻微的两种亚型POF1和POF2B(分别由FMR1和POF1B基因突变引起)的患者能够成功受孕,但流产机率较大。

2、内分泌失调内分泌导致的复发性流产,主要由于某些激素的分泌或调节出现异常。

(1)AR(雄激素受体)基因

是男性第二性征发育的主要调控基因之一,但它对于女性性腺发育和功能也有重要作用。这个基因中存在一种独特的CAG重复序列。CAG重复数小于22的女性,患多囊卵巢综合症(PCOS)的概率显著提高。女性携带有AR基因的一种变异型G1733A,患复发性流产的概率远高于正常人。

(2)CGB5基因

该基因表达的蛋白质是构成人绒毛膜促性腺激素(hCG)的重要组成部分之一。女性体内hCG的合成在受孕后显著提高,血浆和尿液中hCG的存在是怀孕的早期信号之一。如果该基因突变,会导致hCG的生成障碍,甚至胎停育。

(3)TSHR(促甲状腺素受体)基因

该基因是调节甲状腺的内分泌功能的重要基因,对人体发育有非常重要的作用。它的突变,可能造成胎儿发育异常而导致早期流产。

3、胎儿先天畸形是指由于遗传物质改变而引起的器官形态发育缺陷。

严重的先天畸形胎儿直接导致流产。下列基因可导致胎儿畸形发生:CHUK(皮肤、骨骼发育异常)、MTHFR、DACT1(无脑儿)、DHCR7(SLOS综合征)、PTPN11和FLNA(先天性心脏病)…

4、抗磷脂综合征临床表现是动、静脉血栓或育龄妇女反复流产,其原因是血液中“抗磷脂抗体”存在,它会使血液在血管内凝结形成血栓。

此现象可发生在身体任何部位的动脉或静脉内,好发于年轻人且以女性居多。没有伴随自体免疫疾病或其他病症者,称“原发性抗磷脂综合征”;并发于其他疾病者,称“继发性抗磷脂综合征”。相关基因包括FOXP3、HLA-G、TAZ等。

5、凝血过程异常是身体在受到外伤时激活的一种保护机制。

血管破裂后,血液内会发生一系列化学反应,终形成血块封堵伤口。有些与凝血过程有关的基因(包括ANXA5、F2、F5、F12、F13A1、FGA、JAK2、MTHFD1、MTHFR等)的突变,也可能导致怀孕期间血栓的形成,从而导致胎停育的发生。

6、其他

(1)NR2F2基因

是调控人体内多个器官和组织(心、血管、肌、四肢等)发育的重要基因。它的突变有可能导致胚泡着床失败或早期胎停育。

(2)NLRP7和KHDC3L基因

与葡萄胎的发生有直接关联。

(3)地中海贫血

相关的基因(HBA1、HBA2、HBB等)突变不仅会将这种疾病遗传给下一代,某些严重的情况下会出现“Bart's水肿胎”的现象。怀孕中期开始发病,表现为胎儿全身水肿,心畸形等。

许多与复发性流产相关的基因突变在夫妻双方没有明显的症状,无法通过常规化验检出。北京家恩德运医院除可以对上述已知基因测序分析外,还可以利用260万探针高分辨微阵列分析方法,更广泛地探查全基因组微缺失和重复。查明原因不仅可以有效减轻患者长期看病的经济负担,更重要的是减轻患者的心理压力和针对性的制定个性化的治疗方案。

专家介绍:北京家恩德运医院李存玺博士

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    医学博士,教授,家恩遗传实验室主任,首席科学家。临床工作包括遗传咨询、临床细胞基因组学诊断(临床分子细胞遗传诊断)。第四军医大学学士和病理硕士;中国协和医科大学医学博士;美国Vanderbilt University Medical Center 资深研究员。中国遗传学会会员,美国人类遗传学会会员,美国医学遗传学与基因组学学会会员。主要研究方向是医学遗传学、生殖与肿瘤发生学及分子病理诊断。2013年回国后,致力于在国内打造研究型临床遗传学基地,通过精准诊治为基因病和遗传病患者解除痛苦。


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